INSECTICIDAS ORGANOFOSFORADOS Y CARBAMATOS

Los insecticidas organofosforados (IOP) y carbamatos (CM) tienen similar manera de actuar ("insecticidas anticolinesterásicos"), aunque ello no implica una completa identidad toxicológica. Desde mediados del siglo XX se les utiliza extensamente en el entorno agropecuario y hogareño; poseen por ello alto potencial tóxico tanto para animales de granja y de compañía como para los seres humanos. Estos insecticidas reemplazaron a los insecticidas organoclorados (IOC) por la creciente resistencia de los insectos a éstos, por sus desfavorables efectos sobre la salud del hombre y de los animales, así como por los perjuicios al ambiente que producen; sin embargo, los IOP -y algo menos los CM- son mucho más venenosos para los animales que los IOC.

Los IOP derivan de gases bélicos de efecto nervioso (sarin, tabun, soman y otros), provenientes de los ácidos fosfórico y tiofosfórico. No menos de 40 IOP se encuentran en el mercado mundial y algunos de ellos están considerados dentro de los tóxicos más potentes de uso agrícola; pertenecen a este tipo de insecticidas el diazinón, fention, clorpirifos, coumafos, malatión, dimetoato, forato, paratión, metilparatión, fenclorfots y ruelene, entre los más representativos. Por su parte, los insecticidas de tipo CM son derivados del ácido carbámico. Desarrollados por su amplio espectro de acción sobre los insectos y por tener menores efectos tóxicos sobre los vertebrados que los insecticidas precedentes, resultan también ventajosos en cuanto tienen aún menor persistencia ambiental que éstos; el metiocarb, carbaril, carbofurán, aldicarb, metomil y propoxur se incluyen entre tales compuesto.

Mecanismo de acción
Los IOP y CM comparten la acción de inhibir la enzima acetilcolinesterasa en la sustancia gris del Sistema Nervioso Central, placa motora y sinapsis preganglionares y postganglionares en el sistema parasimpático (colinérgico), en donde es la acetilcolina el neurotransmisor. Dado que la acetilcolinesterasa degrada a la acetilcolina tras la estimulación nerviosa, la inhibición de la enzima por los IOP y CM redunda en la acción incontrolada de acetilcolina y de ello resulta la excesiva estimulación de funciones de tipo muscarínico (corazón, ojos, glándulas, tracto gastrointestinal y sistema respiratorio), nicotínico (musculatura esquelética) y centrales (sinapsis de la corteza cerebral y de distintos tractos encefálicos y medulares).

La acción inhibitoria sobre acetilcolinesterasa de estos insecticidas no es del todo similar. Así, una vez que un IOP se combina con acetilcolinesterasa, el complejo insecticida-enzima sufre paulatinos cambios ("envejecimiento") que llevan a su inactivación definitiva . En efecto, los IOP inactivan a la acetilcolinesterasa fosforilando al grupo hidroxilo de la serina que se encuentra en el sitio activo de la enzima, estableciendo con éste un enlace covalente. Nuevos enlaces se establecen en función del tiempo: el "envejecimiento" es gradual y ello implica que la degradación del complejo IOP-enzima por antídotos como el 2-PAM u otras oximas sea progresivamente más dificil y que termine por hacerse irreversible (inactivación definitiva). Una vez inactivada la enzima, hay acumulación de acetilcolina en el cerebro, sistema nervioso somático y autónomo, produciéndose la sobreestimulación de los receptores para el neurotransmisor. No hay envejecimiento comparable en el caso del complejo CM-enzima y, de hecho, su inestabilidad permite que el complejo se degrade espontáneamente; por ello no se recurre al tratamiento con oximas en la intoxicación por insecticidas de tipo CM.

Los IOP pueden también combinarse con otras esterasas; entre ellas tienen importancia práctica las siguientes:

A. Seudocolinesterasas (butirilcolinesterasas), que se encuentran en tejido nervioso, hígado, sangre (suero y plasma) y eritrocitos. Su función fisiológica es aún desconocida. La actividad de estas enzimas es también inhibida al unirse a IOP y CM, lo que se utiliza para el diagnóstico de intoxicación por estos productos.

B..Carboxilesterasas, que se encuentran en diversos tejidos. La inhibición de una carboxilesterasa específica llamada "neuropathy target esterase" (NTE, ex "esterasa neurotóxica") está asociada a una neuropatía retardada inducida por los IOP.

Los IOP pueden absorberse por vía cutánea, digestiva y respiratoria. La presentación y duración de los síntomas depende del compuesto actuante, grado de exposición, vía de absorción, solubilidad en lípidos y tasa de degradación metabólica.

Aspectos clínicos
El cuadro clínico puede aparecer entre pocos minutos a horas después de haberse producido la exposición al tóxico.La sintomatología de la intoxicación por IOP cae dentro de 3 categorías: (1) efectos muscarínicos, (2) efectos nicotínicos, y (3) efectos sobre el Sistema Nervioso Central.

1.Efectos muscarínicos.Estos provocan síntomas clásicos de estimulación colinérgica:
1.1. Cardiovasculares: bradicardia, hipotensión
1.2. Respiratorios: rinorrea, broncoespasmo, broncorrea, cianosis
1.3.Gastrointestinales: tialismo, náusea, vómito, hipermotilidad del tracto digestivo, cólico, diarrea
1.4.Urinarios: polaquiuria, incontinencia urinaria
1.5.Oculares: visión borrosa, miosis
1.6.Glandulares: hipersecreción lacrimal, hipersecreción sudoral
En los animales de compañía puede existir midriasis en lugar de miosis, y taquicardia en vez de bradicardia, por excesiva secreción de adrenalina en caso de temblor severo o convulsiones. Los equinos muestran cólico, tialismo, diarrea severa y deshidratación por hiperhidrosis.

iop
Efectos de los insecticidas organofosforados y carbamatos

2. Efectos nicotínicos. Estos afectan la musculatura esquelética. Incluyen fasciculaciones de los músculos faciales, párpados y lengua, que progresan a temblor generalizado; pueden presentarse calambres y debilidad muscular, que llega hasta parálisis.Con frecuencia se produce ataxia y posición rígida.

3. Efectos centrales. Incluyen ansiedad, intranquilidad y confusión,siendo frecuente la depresión. Hay también ataxia y, en forma menos frecuentes, convulsiones con movimientos de pedaleo.

La muerte ocurre generalmente por insuficiencia respiratoria, a la cual concurren la broncoconstricción e intensa broncorrea, la parálisis de la musculatura respiratoria (por intensa estimulación sobre los receptores nicotínicos) y también por depresión respiratoria central. Si bien los síntomas indicados son también producidos por insecticidas CM, la intoxicación por estos compuestos tiende a ser menos severa y de más corta duración.

Efectos retardados
Es posible que ocurran fenómenos neurológicos algún tiempo después de ocurrir una intoxicación aguda por varios IOP, presentándose polineuritis, parálisis de laringe o de miembros, ceguera, sordera u otras manifestaciones de axonopatías, debidas a inhibición de la NTE. Los perros parecen ser más resistentes que los gatos a la presentación de este problema, el cual ha ocurrido en felinos días o semanas después de haber sido expuestos a dosis mínimas de IOP.

Diagnóstico
El diagnóstico de laboratorio de la intoxicación por IOP se basa en constatar una reducción significativa de la actividad de seudocolinesterasa eritrocitaria o plasmática. La seudocolinesterasa eritrocitaria representa a aquella parte de la enzima que se encuentra en la sustancia gris del Sistema Nervioso Central, en los nervios periféricos, tejidos, músculos y en los mismos eritrocitos. La acetilcolinesterasa plasmática es una proteína sintetizada por el hígado y se la encuentra en circulación, como también en el propio hígado, páncreas, corazón y sustancia blanca del sistema nervioso central.

Si bien la fracción eritrocitaria permite obtener mejores resultados diagnósticos (en una intoxicación severa, la actividad de seudocolinesterasa eritrocitaria es menor que 10% de lo normal), la fracción plasmática es más fácil de obtener y de analizar, por lo cual se prefieren sus resultados para detectar exposición a IOP y CM; en animales pequeños intoxicados con IOP o CM su actividad se reduce en 50% o más. Empero, es posible que el nivel de depresión enzimática no se encuentre bien correlacionado con la magnitud de los fenómenos clínicos; al respecto se ha demostrado que exposiciones crónicas a pequeñas dosis de IOP pueden deprimir el nivel de actividad de acetilcolinesterasa a muy bajos niveles, presentándose sólo mínima sintomatología.

Por cuanto media un tiempo prolongado entre la presentación del paciente al médico veterinario y la obtención de resultados enzimológicos, en las especies menores se recurre a la administración diagnóstica de bajas dosis de atropina (0.01-0.05 mg/kg). Si aparecen los signos típicos de atropinización (boca seca, midriasis, taquicardia) con dosis tan reducida, el cuadro no se debe a un tóxico anticolinesterásico. Por el contrario, si no aparecen los signos de atropinización, existe fuerte sospecha de que el cuadro es producido por alguno de estos tóxicos.

En la necropsia de animales muertos por insecticidas anticolinesterásicos no se aprecian lesiones específicas. Hay evidencia de hipersecreción salival y bronquial; en algunas ocasiones se aprecia edema pulmonar, hemorragias en la mucosa del tracto gastrointestinal y en otras mucosas. Es posible detectar inhibición de seudocolinesterasa en el cerebro, cuya actividad en casos severos se ha descrito reducida en más del 70%. Es preciso congelar la muestra de cerebro para prevenir reversión espontánea de actividad y evitar falsos negativos, especialmente en casos de intoxicación por CM. Es posible detectar el tóxico causal en contenido gástrico y ruminal. Es infrecuente su detección en hígado debido a la rápida metabolización de estos tóxicos; tampoco es corriente detectarlos en piel, en casos de exposición cutánea.

Tratamiento
En casos de reciente exposición al tóxico, debe provocarse vómito, o bien realizar lavado gástrico; debe seguirse con administración de carbón activado y un purgante salino.Es perentorio bañar a los pacientes sujetos a exposición cutánea, para lo cual debe usarse un detergente suave. Por otra parte, debe mantenerse permeable la vía aérea, por cuanto los pacientes pueden morir por asfixia.

Se debe administrar sulfato de atropina, aunque debe recordarse que se trata sólo de un tratamiento sintomático ya que esta sustancia es el antagonista farmacológico de la acetilcolina sólo en los sitios de actividad muscarínica; puede también controlar algunos efectos de origen central pero no controla efectos nicotínicos. Las dosis efectivas del fármaco son aproximadamente 10 veces superiores a las dosis usadas para preanestesia, encontrándose generalmente comprendidas entre 0.1 y 0.5 mg/kg, variando la dosis según la evolución de la bradicardia, disnea, cianosis y actividad sensorial. Puede utilizarse hasta un tercio de la dosis total estimada por vía endovenosa y el resto por vía subcutánea o intramuscular. La dosis debe repetirse (generalmente cada 4-8 horas) hasta la remisión total de los síntomas muscarínicos; suele necesitarse un período de 24 horas o más para tal efecto. En equinos, el tratamiento con atropina debe realizarse con extremo cuidado debido a que el fármaco produce estasis intestinal; debe realizarse fluidoterapia junto a la aplicación de atropina, debido a la intensa sudoración que la intoxicación produce en esta especie.

Para el control de las convulsiones se preconiza el diazepam, en dosis de 0.5 mg/Kg endovenoso o intramuscular, repitiendo cada 10 minutos por 3 veces si fuese necesario. Si ello no diese resultado, cambiar a fenobarbital (6 mg/kg endovenoso hasta cesar las convulsiones) y hacer terapia de mantención con pentobarbital. Se indica, además, la administración de suero bicarbonatado para controlar la acidosis metabólica provocada por las convulsiones; por otra parte, ello permite disminuir la dosis de atropina necesaria y acortar el período de recuperación del paciente.

Las oximas (2-PAM, pralidoxima, obidoxima) constituyen los verdaderos antídotos de los IOP, por ser capaces de defosforilar el complejo y restaurar -por tanto- la actividad colinesterásica en los sitios de acción respectivos. No tienen actividad, sin embargo, sobre los sitios ubicados en el sistema nervioso central, por no atravesar la barrera hematoencefálica. Por otra parte, las oximas deben administrarse dentro de 24 horas de haberse producido la intoxicación, pues el envejecimiento del complejo impide su acción. Se utiliza el cloruro de obidoxima (Toxogonin® en Chile), en dosis de 20-50 mg/kg por vía endovenosa en solución 5%, infundiendo lentamente por el riesgo de paro respiratorio; puede repetirse cada hora la mitad de la dosis inicial. Es también factible la vía intramuscular, pudiendo repetirse 1 hora después. No es necesario utilizar oximas para tratar la intoxicación por CM, debido a la inestabilidad del complejo carbamato-enzima.

El pronóstico de la intoxicación en pacientes apropiadamente tratados es excelente; de no ser así, es malo para el caso de intoxicación por IOP y reservado para el caso de intoxicación por CM. Debe prevenirse al dueño sobre el riesgo de re-exposiciones al tóxico y sobre la necesidad de extremar el cuidado del paciente, dado que toma tiempo la completa recuperación de la actividad de esterasas.

Referencias

1. Harms J et al. 1998. Organophosphate and Carbamate Insecticide Poisoning.http://www.addl.purdue.edu/newsletters/1998/summer/organos.html (Obtenido el 23/02/2013)

2. Gupta RC, Milatovic D. 2012. Organophosphates and carbamates.En: Veterinary Toxicology: Basic and Clinical Principles. (Gupta RC, ed.) 2a ed. Academic Press, New York

3. Khan O.2001. Organophosphate poisoning in a group of replacement heifers and dry cows.Can Vet J 42: 561

4. Osweiler GD. 1996. Toxicology. Williams & Wilkins, Philadelphia.

5. Tiwari RM, Sinha M. 2010.Veterinary Toxicology. Oxford Book Company, Jaipur,.

(Actualizado el 04/10/2016)

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