INSECTICIDAS ORGANOFOSFORADOS (IOP) Y CARBAMATOS

Los insecticidas organofosforados (IOP) y carbamatos tienen similar manera de actuar ("insecticidas anticolinesterásicos"), aunque no necesariamente ello implica completa identidad toxicológica. Desde mediados del siglo XX se les utiliza extensamente en todo el mundo en el entorno agropecuario y hogareño; poseen entonces un enorme potencial tóxico tanto para animales de granja y de compañía como para los seres humanos. Estos insecticidas vinieron a reemplazar a los insecticidas organoclorados (IOC) por la creciente resistencia de los insectos a éstos y sus desfavorables efectos sobre la salud humana y el ambiente; por otra parte, no se acumulan en la grasa corporal, como lo hacen los IOC. No obstante, los IOP son mucho más venenosos para los animales que los IOC.

Los IOP derivan de gases bélicos de efecto nervioso (sarin, tabun, soman y otros), provenientes de los ácidos fosfórico y tiofosfórico. No menos de 40 IOP se encuentran en el mercado mundial y algunos de ellos están considerados dentro de los tóxicos más potentes de uso agrícola; pertenecen a este tipo de insecticidas el diazinón, fention, clorpirifos, coumafos, malatión, dimetoato, forato, paratión, metilparatión, fenclorfots y ruelene entre los más representativos. Por su parte, los insecticidas de tipo carbamato son derivados del ácido carbámico.Desarrollados por su amplio espectro de acción sobre los insectos y por tener menores efectos tóxicos sobre los vertebrados que los insecticidas precedentes, resultan también ventajosos en cuanto tienen aún menor persistencia ambiental que éstos; el metiocarb, carbaril, carbofurán, aldicarb, metomil y propoxur se incluyen entre tales compuesto.

Toxicidad
La acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor en las sinapsis preganglionares y postganglionares en el sistema parasimpático (colinérgico). Dado que la acetilcolinesterasa (AChE) es la enzima que degrada a ACh tras la estimulación de un nervio, la inhibición de AChE por los IOP y carbamatos permite la acumulación de ACh y de ello resulta la excesiva estimulación de funciones de tipo muscarínico (corazón, ojos, glándulas, tracto gastrointestinal y sistema respiratorio), nicotínico (musculatura esquelética) y centrales (sinapsis de la corteza cerebral y de distintos tractos encefálicos y medulares).

Una vez que un IOP se une a AChE, esta enzima sufre progresivos cambios ("envejecimiento") que llevan a su inactivación definitiva. En efecto, los IOP inactivan la AChE fosforilando al grupo hidroxilo de la serina que se encuentra en el sitio activo de la enzima, estableciendo con éste un enlace covalente. Una vez inactivada la AChE, hay acumulación de ACh en el cerebro, sistema nervioso somático y autónomo, produciendo la sobreestimulación de los receptores para ACh. El envejecimiento es progresivo y ello implica que la degradación del complejo IOP-enzima por sustancias como el 2-PAM u otras oximas sea progresivamente más dificil y que termine por hacerse irreversible (inactivación definitiva). No hay envejecimiento en el caso del complejo carbamato-enzima y, de hecho, su inestabilidad permite que el complejo se degrade espontáneamente; por ello no se recurre al tratamiento con oximas en la intoxicación por insecticidas de tipo carbamato.

Los IOP pueden también combinarse con otras esterasas; entre ellas tienen importancia práctica las siguientes::

A. Seudocolinesterasas (butirilcolinesterasas), que se encuentran en tejido nervioso, hígado, sangre (suero y plasma) y eritrocitos. Su función fisiológica es aún desconocida. La actividad de estas enzimas es inhibida al unirse a IOP y carbamatos, lo que se utiliza para el diagnóstico de intoxicación por estos productos.

B..Carboxilesterasas, que se encuentran en diversos tejidos. La inhibición de una carboxilesterasa específica llamada "neuropathy target esterase" (NTE, ex "esterasa neurotóxica") está asociada a una neuropatía retardada inducida por los IOP.

Los IOP pueden absorberse por vía cutánea, digestiva y respiratoria. La presentación y duración de los síntomas depende del compuesto actuante, grado de exposición, vía de absorción, solubilidad en lípidos y tasa de degradación metabólica.

Aspectos clínicos
El cuadro clínico puede aparecer entre pocos minutos a horas después de haberse producido la exposición al tóxico.La sintomatología de la intoxicación por IOP cae dentro de 3 categorías: (1) efectos muscarínicos, (2) efectos nicotínicos, y (3) efectos sobre el Sistema Nervioso Central.

1.Efectos muscarínicos.Estos provocan síntomas clásicos de estimulación colinérgica:
1.1. Cardiovasculares: bradicardia, hipotensión
1.2. Respiratorios: rinorrea, broncoespasmo, broncorrea, cianosis
1.3.Gastrointestinales: tialismo, náusea, vómito, hipermotilidad del tracto digestivo, cólico, diarrea
1.4.Urinarios: polaquiuria, incontinencia urinaria
1.5.Oculares: visión borrosa, miosis
1.6.Glandulares: hipersecreción lacrimal, hipersecreción sudoral
En las pequeñas especies puede existir midriasis en lugar de miosis, y taquicardia en vez de bradicardia, por excesiva secreción de adrenalina. Los equinos muestran cólico, tialismo,diarrea severa y deshidratación. En los bovinos pocas veces se observa miosis; en animales intoxicados con IOP es frecuente la presentación de estasis ruminal.

2. Efectos nicotínicos. Estos afectan la musculatura esquelética. Incluyen fasciculaciones de los músculos faciales, párpados y lengua, que progresan a temblor generalizado; pueden presentarse calambres y debilidad muscular, que llega hasta parálisis.Con frecuencia se produce ataxia y posición rígida.

3. Efectos centrales. Incluyen ansiedad, intranquilidad y confusión,siendo frecuente la depresión. Hay también ataxia y, en forma menos frecuentes, convulsiones con movimientos de pedaleo.

Si bien estos síntomas son también producidos por carbamatos, la intoxicación por estos compuestos tiende a ser menos severa y de más corta duración. La muerte ocurre generalmente por insuficiencia respiratoria, a la cual concurren la broncoconstricción e intensa broncorrea, la parálisis de la musculatura respiratoria (por intensa estimulación sobre los receptores nicotínicos) y también por depresión respiratoria central.

Efectos retardados
Es posible que ocurran fenómenos neurológicos (axonopatía) algún tiempo después de ocurrir una intoxicación aguda por algunos IOP, tales como polineuritis, parálisis de laringe o de miembros, ceguera, sordera u otros, debidas a inhibición de la NTE. Los perros parecen ser más resistentes que los gatos a la presentación de este problema,el cual ha ocurrido en felinos días o semanas después de haber sido expuestos a dosis mínimas de IOP.

Diagnostico
El diagnóstico de laboratorio de la intoxicación por IOP se basa en constatar reducción significativa de la actividad de seudocolinesterasa eritrocitaria o plasmática.La seudocolinesterasa eritrocitaria representa a aquella parte de la enzima que se encuentra en la sustancia gris del sistema nervioso central, en los nervios periféricos, tejidos, músculos y en los mismos eritrocitos. La AChE plasmática es una proteína sintetizada por el hígado y se la encuentra en circulación, como también en el propio hígado, páncreas, corazón y sustancia blanca del sistema nervioso central.

Si bien la fracción eritrocitaria permite obtener mejores resultados diagnósticos (en una intoxicación severa, la actividad de seudocolinesterasa eritrocitaria es menor que 10% de lo normal), la fracción plasmática es más fácil de obtener y de analizar, por lo cual se prefieren sus resultados para detectar exposición a IOP y carbamatos; en animales pequeños intoxicados con IOP o carbamatos su actividad se reduce en 50% o más. Empero, es posible que el nivel de depresión enzimática no se encuentre bien correlacionado con la magnitud de los fenómenos clínicos; al respecto se ha demostrado que exposiciones crónicas a pequeñas dosis de IOP pueden deprimir el nivel de actividad de AChE a muy bajos niveles, presentándose sólo mínima sintomatología.

Por cuanto media un tiempo prolongado entre la presentación del paciente al médico y la obtención de resultados enzimológicos, en las especies menores se recurre a la administración diagnóstica de atropina (0.01-0.05 mg/kg).Si aparecen los signos típicos de atropinización (boca seca, midriasis, taquicardia) con dosis tan baja, el cuadro no se debe a un tóxico anticolinesterásico. Por el contrario, si no aparecen los signos de atropinización, existe fuerte sospecha de que el cuadro es producido por alguno de estos tóxicos.

En la necropsia de animales muertos por tóxicos anticolinesterásicos no se aprecian lesiones específicas. Hay evidencia de hipersecreción salival y bronquial; en algunas ocasiones se aprecia edema pulmonar, hemorragias en la mucosa del tracto gastrointestinal y en otras mucosas. Es posible detectar inhibición de seudocolinesterasa en el cerebro, cuya actividad en casos severos se ha descrito reducida en más del 70%. Es preciso congelar la muestra de cerebro para prevenir reversión espontánea de actividad y evitar falsos negativos, especialmente en casos de intoxicación por carbamatos. Es posible detectar el tóxico causal en contenido gástrico y ruminal.Es infrecuente su detección en hígado debido a la rápida metabolización de estos tóxicos; tampoco es corriente detectarlos en piel, en casos de exposición cutánea.

Tratamiento
En casos de reciente exposición al tóxico, debe provocarse vómito, o bien realizar lavado gástrico; debe seguirse con administración de carbón activado y un purgante salino.Es perentorio bañar a los pacientes sujetos a exposición cutánea, para lo cual debe usarse un detergente suave.Por otra parte, debe mantenerse permeable la vía aérea, por cuanto los pacientes pueden morir por asfixia.

Se debe administrar atropina, aunque debe recordarse que se trata sólo de un tratamiento sintomático. En efecto, esta sustancia es el antagonista farmacológico de la ACh sólo en los sitios de actividad muscarínica; puede también controlar algunos efectos de origen central pero no controla efectos nicotínicos. Las dosis efectivas del fármaco se encuentran generalmente comprendidas entre 0.1 y 0.5 mg/kg, variando la dosis según la evolución de la bradicardia, disnea y cianosis. En general, se utiliza un tercio de dosis por vía endovenosa y el resto por vía subcutánea o intramuscular.La dosis debe repetirse (generalmente cada 4-8 horas) hasta la remisión total de los síntomas muscarínicos; suele necesitarse un período de 24 horas o más para tal efecto. En equinos, el tratamiento con atropina debe realizarse con extremo cuidado debido a que el fármaco produce parálisis intestinal; debe realizarse fluidoterapia junto a la atropinización, debido a la intensa sudoración que la intoxicación produce en esta especie.

Para el control de las convulsiones se preconiza el diazepam, en dosis de 0.5 mg/Kg endovenoso o intramuscular, repitiendo cada 10 minutos por 3 veces si fuese necesario. Si ello no diese resultado, cambiar a fenobarbital (6 mg/kg endovenoso hasta cesar las convulsiones) y hacer terapia de mantención con pentobarbital.Se indica, además, la administración de suero bicarbonatado para controlar la acidosis metabolica provocada por las convulsiones; por otra parte, ello permite disminuir la dosis de atropina necesaria y acortar el período de recuperación del paciente.

Las oximas (2-PAM, pralidoxima, obidoxima) constituyen los verdaderos antídotos de los IOP, por ser capaces de defosforilar el complejo y restaurar -por tanto- la actividad colinesterásica en los sitios de acción respectivos. No tienen actividad, sin embargo, sobre los sitios ubicados en el sistema nervioso central, por no atravesar la barrera hematoencefálica. Por otra parte, las oximas deben administrarse dentro de 24 horas de haberse producido la intoxicación, pues el envejecimiento del complejo impide su acción. Se utiliza el cloruro de obidoxima (Toxogonin®), en dosis de 20 mg/kg por vía endovenosa o intramuscular, pudiendo repetirse 1 hora después. No es necesario utilizar oximas para tratar la intoxicación por carbamatos, debido a la inestabilidad del complejo carbamato-enzima.

El pronóstico de la intoxicación en pacientes apropiadamente tratados es excelente. Debe prevenirse al dueño sobre el riesgo de re-exposiciones al tóxico y sobre la necesidad de extremar el cuidado del paciente, dado que toma tiempo la completa recuperación de la actividad de esterasas.

Referencias

1. Harms J et al. Organophosphate and Carbamate Insecticide Poisoning.1998.http://www.addl.purdue.edu/newsletters/1998/summer/organos.html (Consultado el 23/02/2013)

2. Gupta RC. Organophosphates and carbamates.En: Veterinary Toxicology: Basic and Clinical Principles (Gupta RC, ed.) Academic Press, New York, 2007

3. Khan O.2001. Organophosphate poisoning in a group of replacement heifers and dry cows.Can Vet J 42: 561

4. Tiwari RM, Sinha M. Veterinary Toxicology. Oxford Book Company, Jaipur,2010.

(Actualizado el 23/02/2013)